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Das Dealen mit Opioiden ist für die Geschwister Kip, Josie und Boots Conley die einzige Chance, dem hoffnungslosen Leben in ihrer Gemeinde in Ohio entkommen zu können - auch wenn sie mitansehen müssen, dass Menschen aus ihrer Nachbarschaft an ihren Drogen vor die Hunde gehen. Das kann nicht lange gutgehen. Die Cops sind den Geschwistern auf der Spur, brutale Gangster drängen ins Geschäft, ein einfacher Deal endet in einem Blutbad. Für Kip steht fest: Die Conleys müssen raus aus dem schmutzigen Business. Aber seine Schwester Josie hat einen ganz anderen Plan.

Highway-Polizist Joe ist ein Mann, dem Gesetz, Ordnung und Familie etwas bedeuten. In Notwehr erschießt Joe eines Tages einen Kriminellen. Der Vorfall macht dem korrekten Cop schwer zu schaffen. Da kehrt Frank, Joes ungleicher Bruder, aus Vietnam zurück. Psychisch verroht und voller Aggression. Unter Höchstspannung prallen Joe und Frank aufeinander.

Meg Altman ist geschieden und hat die Tochter mitgenommen und sucht nun eine Wohnung. Der Ex ist ein reicher, industrieller Pharmazeutiker, deshalb soll etwas Teures her. Ihnen wird das Gebäude eines verstorbenen Millionärs angeboten. Das Besondere ist der Panikraum – wenn er verschlossen ist, ist er nur von den Personen im Inneren zu öffnen, nicht von außen. Kurzfristig nimmt Meg an und zieht noch am gleichen Tag ein. Nachts brechen drei Diebe ein und Meg flieht mit ihrer Tochter in den „Panic Room“ des Hauses. Doch das, was die Diebe wollen, befindet sich IN diesem Raum ...

Brandon Teena, ein junger Transsexueller, geboren als Teena Renae Brandon, ist äußerlich eine junge Frau. Seinem Geschlechts- und Körperempfinden als Mann folgend, kleidet er sich männlich, um die gefühlte Identität auszuleben. Unter männlichem Namen verlässt er seinen Heimatort, um in der US-amerikanischen Provinz ein neues Leben zu beginnen. In einem kleinen Ort freundet er sich mit einer jugendlichen Clique an, John, Tom, Candace, Kate und Lana. Bald darauf ist er in der Clique akzeptiert und verliebt sich in Lana.

Als 1999 im Norden Chinas auf mehreren Kohlenhalden menschliche Leichenteile gefunden werden, sind die Verdächtigen schnell ausgemacht. Doch bei ihrer Festnahme kommt es zu einer Schießerei, bei der die vermeintlichen Täter und auch zwei Polizisten ums Leben kommen. Der leitende Kommissar Zhang Zili wird schwer verletzt. Fünf Jahre später hat er den Polizeidienst quittiert und ist dem Alkohol verfallen. Als sein ehemaliger Kollege ihm von einem Fall erzählt, der erstaunliche Parallelen zu den damaligen Morden aufweist, ermittelt Zhang auf eigene Faust. Die Spur führt ihn zu der mysteriösen Wu Zhizhen, die mit allen bisherigen Opfern in Verbindung stand. Zhang taucht immer obsessiver in den Fall ein und verliebt sich schließlich in die schweigsame Schöne.

In den 80er Jahren arbeitet der Agent der US-Drogenvollzugsbehörde Robert Mazur fünf Jahre lang als schmieriger Geschäftsmann Bob Musella undercover und wäscht Geld für das internationale Verbrechen. Mazur dringt dabei bis in die innersten Kreise des organisierten Verbrechens vor. Dabei unterstützen ihn Kathy Ertz, die sich als seine Verlobte ausgibt, sowie sein Agenten-Kollege Emir Ebreu Gemeinsam ermitteln sie gegen kriminelle Banker und Geschäftsleute, die ihren Einfluss auf der ganzen Welt ausüben und milliardenschwere Drogengeschäfte tätigen. Die in dieser Zeit gesammelten Erkenntnisse setzt Mazur später ein, um die weltweit größten Kartelle zu stürzen - darunter auch den berühmt-berüchtigten Drogenbaron Pablo Escobar, mit dessen rechter Hand Roberto Alcaino er sich zuvor anfreundet...