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Motti (eigentlich Mordechai) hat es nicht leicht: Als orthodoxer Jude ist er mit 25 Jahren noch immer nicht verheiratet und lebt noch bei seinen Eltern. Für seine Mame ist das fürchterlich. Sie will doch eine schöne Hochzeit erleben und versucht alles, um Motti unter die Haube zu bringen: Arrangiert Treffen mit allen möglichen jungen Mädchen, die sich in Reichweite befinden, doch kein gefällt ihrem Motti. Was vielleicht auch daran liegen mag, dass alle jungen Damen so wie sie sind…und Motti reicht eine von diesem Schlag in seinem Leben vollkommen.

Der Philosophieprofessor Abe Lucas ist emotional auf einem Tiefpunkt angekommen: Absolut nichts scheint ihm mehr sinnvoll zu sein – von der Lebensfreude ganz zu schweigen. Als Abe seine Dozententätigkeit an einem Kleinstadt-College aufnimmt, lässt er sich bald darauf mit zwei Frauen ein: Die einsame Professorin Rita Richards erwartet von Abe, dass er sie aus ihrer unglücklichen Ehe rettet, und seine beste Studentin Jill Pollard wird bald zu seiner engsten Vertrauten. Durch einen reinen Zufall verändert sich für Abe und Jill alles, als sie das Gespräch eines Fremden belauschen, das sie nicht mehr loslässt. Sobald Abe einen wichtigen Entschluss gefasst hat, gelingt es ihm auch, das Dasein erneut in vollen Zügen zu genießen. Doch seine Entscheidung löst eine Kettenreaktion aus, die auf sein Leben ebenso wie auf Jill und Rita weitreichende Auswirkungen haben wird.

Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und – natürlich – Stifflers Mom wiedersehen.

Der Profikiller Val wird nach 28 Jahren endlich aus dem Gefängnis entlassen. Zusammen mit seinen alten Freunden Doc und Hirsch will er seine neu gewonnene Freiheit so richtig feiern. Wie in alten Zeiten machen sie die Straßen von L.A. unsicher – Diebstahl, Drogen, Sex … nichts lassen die drei aus. Doch die Vergangenheit holt sie bald ein, denn Doc wird vom Gangsterboss Claphands erpresst: Er soll seinen besten Freund Val bis 10 Uhr morgens töten oder selbst sterben. – Die Zeit eine akzeptable Alternative zu finden, läuft langsam aber sicher aus …

Als Dr. Emmett Brown im Jahre 1955 bei einem Landeversuch mit dem DeLorean vom Blitz getroffen wird, katapultiert ihn die Zeitmaschine in das Jahr 1885. Sofort schreibt er Marty McFly einen Brief, in dem er seinen Freund darüber unterrichtet, dass es ihm gut gehe und er seinen Lebensabend gern in dieser Epoche verbringen würde. Dank des zuverlässigen Postsystems erreicht der Brief Marty 70 Jahre später, direkt nachdem dieser mit ansehen musste, wie die Zeitmaschine im bewölkten Nachthimmel von Hill Valley verschwand. Kurz darauf findet Marty allerdings heraus, dass der schrullige Wissenschaftler eine Woche nach seiner Ankunft im Wilden Westen erschossen wird. Um dies zu vereiteln, begibt er sich kurzerhand selbst auf die Reise in das Jahr 1885.

Ed Pekurny ist ein ganz normaler Typ, der meint, er hätte wenig zu verlieren, wenn er sich als Hauptdarsteller für eine neue, "wirklichkeitsnahe" Fernsehshow verpflichtet. Die Sendung wird praktisch über Nacht zum Publikumserfolg, und der sympathische, etwas einfältige Videoverkäufer entwickelt sich zu einer nationalen Berühmtheit. Alles läuft bestens... bis Ed sich Hals über Kopf in Shari, die Freundin seines Bruders Ray verliebt. Sehr private Momente werden plötzlich Thema öffentlicher Unterhaltung, und die Einschaltquoten schnellen hoch, weil Millionen von Fans diese reale Seifenoper voller Witz und Romantik miterleben wollen...